攪拌器，作為常用的動設備之一，廣泛應用在化工、食品、染料、化妝品、制藥行業(yè)中——在制藥設備的和標準指導性文件ASMEBPE文件里面有專門的篇幅對它進行闡述。目前，下磁力攪拌器正成為生物制藥行業(yè)的流行趨勢。
 

　　攪拌器是使液體、氣體介質強迫對流并均勻混合的設備。早在工業(yè)革命之前，人們就已經在使用各種各樣的攪拌器。工業(yè)革命之后，攪拌器的應用越來越多樣化、專業(yè)化，現在的攪拌器的應用及其知識都是在以往生產、生活實踐的基礎上的不斷積累和完善。
 

　　攪拌器的類型、尺寸及轉速，對攪拌功率在總體流動和湍流脈動之間的分配都有影響。一般說來，渦輪式攪拌器的功率分配對湍流脈動有利，而旋槳式攪拌器對總體流動有利。對于同一類型的攪拌器來說，在功率消耗相同的條件下，大直徑、低轉速的攪拌器，功率主要消耗于總體流動，有利于宏觀混合。小直徑、高轉速的攪拌器，功率主要消耗于湍流脈動，有利于微觀混合。
 

　　由于生物制藥對攪拌器軸封的無菌性和風險控制提出了更高要求，工業(yè)用下磁力攪拌器在20世紀80年代在瑞典應運而生?，F在，下磁力攪拌器成為市場的主流，并繼續(xù)朝著簡潔、大扭矩、大剪切力或者極低剪切力、軸承材質安全、易于在線清洗、在線滅菌的方向發(fā)展。例如生物反應器專用的下磁力攪拌器、高剪切力均質用下磁力攪拌器等。是否能夠證明攪拌器可以在線清洗和在線滅菌、軸承材質安全等成為生物制藥攪拌器選型前的金標準。
 

　　臺式磁力攪拌器的工作原理就是利用磁性物質同性相斥的特性，通過不斷變換基座的兩端的極性來推動磁性攪拌棒轉動；缺點是能量轉化效率低，只適合小體積液體攪拌。
 

　　而工業(yè)用磁力攪拌器的工作原理是：由內外兩個磁鋼，中間有隔離套隔開，靠電機驅動后內外磁鋼產生磁耦合達到傳動的目的。應用在泵類最多，磁力泵可以達到*無泄漏、并且能量轉化高效。和下磁力攪拌器對應的是上磁力攪拌器，由于仍然沒有*去除軸封帶來的風險，應用領域很局限。
 

　　由于攪拌是一門實驗科學，攪拌器的放大是與工藝過程有關的復雜問題，至今只能通過逐級經驗放大，根據取得的放大依據，外推至工業(yè)規(guī)模。目前下磁力攪拌器的放大主要依靠制造企業(yè)的以常見緩沖液為主要模式溶液的模擬試驗、并在此基礎上做的定型和放大，所有定制型都是在標準型號基礎上的改進，例如材料定制、功率定制、槳葉形狀定制等等。正確選型、選擇合適的攪拌器成為擺在使用者面前的一道必須解決的問題。
 

　　磁力攪拌器的應用
 

　　臺式磁力攪拌器和磁力棒已經得到廣泛應用，但只局限于研發(fā)、小規(guī)模的水平，人們往往對磁力攪拌器產生錯覺，認為磁力攪拌器的力度弱、功率小，不能用于大體積，以及死角、在線清洗(CIP)和在線滅菌(SIP)等，然而，這種觀點早已經在現實應用中被推開。目前，下磁力攪拌器已經可以最大適合40t水的攪拌，甚至更大，應用的種類也非常多。從結構來看，一般下磁力攪拌器由帶陰軸承的轉頭；陽軸承、罐底焊接板、馬達組成。馬達驅動頭里有幾塊永磁鐵(不是環(huán)狀)，轉頭里對應的位置也有相同數量的永磁鐵，極性恰好相互吸引，當安裝好以后，馬達驅動頭和轉頭里的永磁鐵相互之間磁力耦合，馬達驅動頭運轉，磁力帶動轉頭運轉，兩者被罐底板*隔開，沒有機械傳動軸貫穿罐體。
 

　　轉頭的設計、轉頭與軸承的銜接、轉頭與軸承之間的間隙直接關系到CIP/SIP的效果，一般轉頭越開放越好。轉頭的材料，是316L不銹鋼，內包永磁鐵，軸承材料常用的是碳化硅陶瓷，*惰性，適合pH1~14，熱膨脹小，在有水潤滑的情況下，可以耐受高達5000~6000rpm的轉速不磨損，由于工作狀態(tài)下的磁力攪拌器，是*浸在溶液下，潤滑槽的存在可使溶液通過，從而使整個摩擦界面始終被水膜覆蓋，在旋轉時，摩擦力非常小，不會出現可以檢測到的顆粒，對終產品不會構成威脅。
 

　　安裝的部位往往位于罐底斜底部，根據制造商的安裝指南進行組裝，位置和人孔/手孔正對著罐底部，避開罐底閥的安裝位置，之所以這樣設計，可以形成渦流和湍流，從而達到更佳的攪拌效果，專家已經作過這方面的實驗，有具體的參數可供參考，當然這也和罐體的高徑比、溶液性質、粘度、攪拌轉速、攪拌器的配型等因素有關。
 

　　同罐體頂部安裝的機械式攪拌器相比，下磁力攪拌器的優(yōu)勢非常明顯：
 

　　●底部攪拌器-可攪拌至低液位體積!特別適合高附加值無菌產品；
 

　　●無機械密封-無交叉污染及泄漏潤滑油的風險；
 

　　●無需擋流板-攪拌更高效，在線清潔更有效；
 

　　●只需要一個噴淋球，高效的CIP和SIP，易于驗證；
 

　　●整體購置、維護成本低；
 

　　●易于維護。
 

　　隨著國際生物制藥*不斷落戶中國、以及這些跨國企業(yè)將國外的罐體轉到中國生產，也將他們在國外的生產工藝和設備標準原封不動照搬到國內，使我們得以窺見一斑，例如賽諾菲-安萬特、葛蘭素史克、諾和諾德、BoehringerIngelheim、梅里亞等等，我們才豁然發(fā)現，原來生物制藥*都已經在大規(guī)模地使用罐斜底部安裝的下磁力攪拌器，以Millipore旗下的NovAseptic品牌最出名，應用更普遍。它在磁力攪拌器的無菌設計和功能劃分上，非常具有代表性，可以說是此行業(yè)的旗幟。下面就以NovAseptic下磁力攪拌器的結構設計和CIP/SIP的操作作簡單的分析。從用途上來看，下磁力攪拌器常被生物制藥企業(yè)用于某些關鍵的工藝步驟，根據速度和剪切力的大小來看：
 

　　1.低速、低剪切力GMP型磁力攪拌器(50~490rpm)，用于含有蛋白質、多肽類等生物大分子、懸浮細胞等組分的液液混合、易溶性固體的溶解、容易互溶的液液混合、熱傳遞，尤其適合于血液制品、蛋白、多肽、懸浮動物細胞等對剪切力敏感、或者均一性混懸液在終產品灌裝前的混勻；
 

　　2.中速、中度剪切力USM型磁力攪拌器(350~1800rpm)：用于培養(yǎng)基配制、不含蛋白質/多肽類組分的無菌制劑/針劑混合，大體積無菌液體的混合、大體積無菌緩沖液的制備、大體積易溶固體的溶解；
 

　　3.高速、高剪切力HS型磁力攪拌器(350~5200rpm)：用于水和油的乳化、固體難溶物的剪切分散、增大液體的溶氧量等等。另外，在高速、高剪切磁力攪拌器的基礎上，變形出來的在線型HSI高速攪拌器，可以和罐體形成自循環(huán)結構。
 

　　它們的應用可以根據使用的目的，單獨使用，也可以結合使用。對特定應用而言，可以將不同的磁力攪拌器組合起來，以獲得理想效果。比如，利用HS攪拌器的高剪切力形成乳劑，同時使用GMP攪拌器打破漩渦，創(chuàng)建罐體內的額外攪動與平衡?？梢酝ㄟ^這種組合的方式獲得不同的效果，例如漩渦控制、防止泡沫產生和增加攪動等。
 

　　高剪切力型磁力攪拌器的陽軸承上有定子或剪切內刃，轉頭是動子或剪切外刃，轉頭、陽軸承及焊接板的上部是*與料液相接觸的。當轉頭/動子運轉時，固體顆?；蛘咭旱卧趧幼颖患铀?，和定子發(fā)生劇烈碰撞從而被減速，再被加速再碰撞；或者顆粒與顆粒之間發(fā)生劇烈碰撞，從而使顆粒物由大變小，粉碎，形成均一的小粒徑。
 

　　從適合攪拌的體積來看，經過設計優(yōu)化的磁力攪拌器，可以攪拌從<1L~40000L的液體，剛好符合生物制藥所需要的常規(guī)攪拌體積，適合粘度1~800cp，耐受溫度從0~200℃。通過以上對磁力攪拌器性能、使用的簡單分析，不難看出，磁力攪拌器之所以成為生物制藥行業(yè)的流行趨勢，是由于它為操作者減少了很多清潔驗證的麻煩，同時盡可能將磁力攪拌器的性能發(fā)揮到極至，這與諸多專業(yè)性設計理念分不開，推動了生物制藥和攪拌器兩個行業(yè)的共同進步。
 

　　在制藥和生物制藥行業(yè)中，參考和關注的關鍵性參數包括：可清潔性，是否可以CIP/SIP；污染風險；罐體的完整性；顆粒物的產生/軸承的性能。軸承的首要要求是惰性、化學兼容性廣、無重金屬殘留、熱膨脹系數低；與介質的兼容性；攪拌性能，涉及PQ；服務和維護；可靠性和耐用性；工藝設計中的靈活性，易于拆卸、可以等比例放大等。
 

　　下磁力攪拌器的攪拌效果受以下因素的影響：介質的性質、溶液的性質和攪拌目的、流體力學——罐體形狀、液高/直徑的比、攪拌器的安裝部位、同一個罐體不同的液高、攪拌轉頭的形狀和速度、攪拌器應用點的工藝、預算、下磁力攪拌器的類型。
 

　　下磁力攪拌器的安裝、使用和維護
 

　　底板的焊接是曾經圍繞國內制造企業(yè)的難點，需要分段焊接，需要控制每個焊段焊接溫度是安裝的關鍵點。逐漸細分區(qū)段到16等份。
 

　　轉頭、軸承和電機的安裝/拆卸順序,是下磁力攪拌器的安裝和使用中特別需要注意的環(huán)節(jié)，會直接影響攪拌器的使用期限。
 

　　下磁力攪拌器的無菌性驗證
 

　　例如低速磁力攪拌器的CIP方法：打開罐底閥→打開360°噴淋球放水清洗→開啟攪拌器，轉速約100rpm，每次約10min，4~5次即可，具體方法和重復次數，需要根據料液性質、粘度的不同作驗證試驗確定。如果噴淋球只能對罐體內上部清洗時，不需要排盡，磁力攪拌器需要浸泡清洗，然后排盡，重復多次，也可以循環(huán)噴淋沖洗一段時間，排盡后，蒸餾水重復噴洗幾次就可以了。
 

　　下磁力攪拌器的SIP方法：罐內蒸餾水排盡，關閉罐底閥及罐內其他出口→打開高壓蒸汽開關→121~130℃，0.5h即可。
 

　　離線清洗方法：用專用工具勾出轉頭、擰下陽軸承清洗。
 

　　下磁力攪拌器攪拌效果的評價體系
 

　　首先需要明確好的攪拌的標準，才能建立攪拌效果的評價體系，有沒有漩渦不能作為攪拌好壞的標準，液面是否穩(wěn)定或者平靜也不能代表是一個好的攪拌，需要根據溶液的理化性質，決定哪種檢測方式*有代表性、最直觀、最準確。
 

　　攪拌是個連續(xù)的過程，攪拌的均一程度和攪拌時間、溶液性質(黏稠度、濃度、密度等)、攪拌器的旋轉速度、罐體的高徑比、罐體形狀等因素有關，一個罐定形后，可以通過調節(jié)轉速、調節(jié)攪拌時間、攪拌體積、溶液粘度性質改變等幾種方式達到優(yōu)化攪拌效果。
 

　　為檢測均一程度，可以根據溶液的理化性質，在攪拌過程的不同時間點分別取樣，快速檢測被檢項目，對比不同時間點上的數值，從而得到攪拌是否均勻的信息：
 

　　1離子強度/電導率。通過攪拌過程中的幾個時間點無菌取樣，檢測該時間段前后溶液的電導率是否一致，從而判斷攪拌的均一程度；
 

　　2pH檢測。檢測某一攪拌時間段前后溶液的pH值是否一致，從而判斷攪拌的均一程度，例如疫苗中常用佐劑Al(OH)3，在混懸液中會因為分布的均一程度不同帶來pH值的差異；
 

　　3標志物濃度。例如疫苗中常用賦形劑--人血清白蛋白，通過蛋白質電泳、OD值或者ELISA檢測攪拌前后或者攪拌過程中是否攪拌均勻了；
 

　　4生物活性。檢測被攪拌溶液，在攪拌過程中的幾個時間點分別取樣，對比生物制品溶液的特征性指標，例如病毒疫苗的滴度、活疫苗的特征酶活性等；
 

　　5檢測混勻前后的溫度，適合熱傳遞的罐；
 

　　6密度用密度計配合檢測；
 

　　7密度球攪拌實驗，可以實時看到整個流動漩渦，各種密度球在不同轉速在罐內的分布；
 

　　8糖度儀；
 

　　9模式溶液攪拌組建標準化攪拌實驗，建立一系列攪拌數據，再用計算機模擬非環(huán)境中的攪拌，從而判斷攪拌效果。